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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

睡觉忘摘隐形眼镜，眼球变白险失明！戴隐形需要注意什么？******

　　近日，山东济南一名23岁男子因新婚之夜忘摘隐形眼镜，第二天醒来发现一只眼睛竟然看不见了，最终通过角膜移植手术才保住了眼球。根据医生的诊断，该男子因忙于婚礼，不但没有摘隐形眼镜，手卫生做得也不好，导致了角膜严重感染。

　　不少网友看到该新闻后纷纷后怕，表示以后不敢佩戴隐形了。也有网友认为没有那么严重，自己有几次睡觉也忘记摘掉隐形，也没有关系。那么，晚上不摘隐形真的有那么大危害吗？我们佩戴隐形眼镜的过程中需要注意什么？一起来看一下~

　　1　隐形眼镜——眼睛摄氧的阻碍

　　隐形眼镜又叫作角膜接触镜，佩戴时隐形眼镜覆盖在我们的黑眼球（角膜）上，黑眼球代谢需要氧气，其中80%的氧气需要从空气中获得，覆盖在眼球表面的隐形眼镜就像一个屏障，隔绝了黑眼球和氧的接触，影响代谢。

来源：摄图网

　　此外，隐形眼镜还会吸收水分和细菌。所以为了佩戴舒适，隐形眼镜需要保持湿润，所以它会从我们的眼睛里吸收水分，也会捕获细菌，所以定期取出隐形眼镜进行清洁非常重要。

　　所以一般建议佩戴时间不超过八小时，否则容易造成角膜缺氧，如眼睛有异物感、发痒、干涩等。

　　2　晚上睡觉不摘隐形更容易导致角膜缺氧

　　晚上睡觉时，眼睛处于闭合状态，再戴隐形眼镜则更容易造成角膜缺氧。

　　美国《死亡率与发病率周报》刊登的一项研究指出，戴隐形眼镜过夜会导致角膜炎发病几率增加20倍。美国疾病控制与预防中心在一份发病率和死亡率研究报告中，也曾强调戴隐形眼镜睡觉可能导致角膜损伤甚至失明的风险。

　　关于因戴隐形眼镜睡觉导致角膜疾病的新闻并不少见。北京青年报曾报道过美国一男子由于喜欢戴隐形眼镜，并且时常图方便干脆戴着它睡觉，最终发现左眼失明的案例。根据余杭新闻网的报道，一位21岁女孩常常戴隐形眼镜过夜，刚开始戴着过夜并无不适，直到最后出现怕光、流泪不止、痛到睁不开的症状，被医生检查出角膜损伤，而这正是长时间佩戴、不注意卫生，日积月累造成的。

来源：摄图网

　　而这种由于角膜缺氧所引起的并发症大部分是不可逆转的！所以我们还是要珍惜角膜，晚上不要戴隐形眼镜入睡，每天佩戴不超过8小时，一周停1-2天。

　　3　佩戴隐形眼镜，我们需要注意什么？

　　除了佩戴时间不要过长，使用时不注意卫生，在不当的场景中佩戴隐形，也是造成眼睛不适的主要因素。

　　有学者对隐形眼镜佩戴者进行的调查分析发现，摘或戴隐形眼镜前不洗手、清洗或护理镜片时不使用专用护理液、清洁镜片不规范等错误行为十分常见。卫生不到位，细菌容易污染镜片，进而对我们的角膜造成损伤，所以我们日常佩戴隐形眼镜时，需要注意：

　　1、佩戴

　　剪短指甲、用肥皂洗净双手并擦干，以免损伤镜片、滋生细菌；

　　仔细检查镜片有无破损、污物及沉淀物，如有破损则不能佩戴，如有污迹和沉淀物则应清洁后再戴；

　　分辨镜片的正反面，使正面向上佩戴，切勿随意延长更换镜片时间，尽量选择日抛、月抛等周期更短的镜片；

　　如化妆，应在化妆前佩戴隐形眼镜，卸妆前取下隐形眼镜，不要使化妆品粘附到镜片表面。

　　2、清洗

　　镜片正反面各揉搓10秒，正反面各冲洗5秒，消毒浸泡至少4小时；

　　定期清洗镜片，镜盒需每天冲洗，每星期则要消毒镜盒一次，最长不可以超过3个月更换新的镜盒；

　　护理液在开瓶使用后，应及时将盖子盖紧，不要用手指触摸瓶口，若没有在规定的时间内及时用完，也不可再用，应更换新的护理液。

　　此外，有些特殊场景也不建议佩戴隐形眼镜：

　　1、从事强度高的运动时不要戴

如有打篮球等对抗性强、有身体接触的运动时不建议佩戴隐形眼镜。如果运动中不小心使面部受到撞击，很可能会使隐形眼镜脱落，进而带来不必要的麻烦。

　　2、洗澡、游泳、泡温泉等涉水场景不要戴

隐形眼镜具有吸附性，容易使水中的病原微生物沉积在镜片上。而且长期佩戴隐形眼镜的眼睛，对病原微生物的抵抗力相对较弱，容易被各种病原微生物感染。

　　3、雾霾天不要戴

眼球自身是可以通过眨眼、分泌泪液等方法将雾霾中的灰尘颗粒洗刷掉的。

　　但是戴上隐形眼镜，镜片会阻碍泪液流动，杂物无法有效清洁。此时，雾霾天气中的细小颗粒、细菌密度增加，隐形眼镜容易吸附这些污染物，会加重眼球缺氧状况，容易导致角膜水肿，视力清晰度和透明度明显下降，所以雾霾天尽量避免佩戴隐形眼镜。

　　4、 乘坐开窗行驶的车辆、坐飞机时不要戴

　　乘坐开窗行驶的车辆时， 周围空气对流可使镜片水分蒸发过多；坐飞机时机舱内空气干燥；都会使眼镜薄片变硬，眼睛出现不适现象。

来源：摄图网

　　5、经期、孕期等特殊时期不要戴

　　经期前及经期过程中，眼压会比平时增高，眼球四周也较容易充血，特别是有痛经症的女性，戴隐形眼镜，会对眼球产生不良影响。

　　资料来源：上观新闻、瑞金医院、数字北京科学中心、北京青年报、央视财经等

　　整理：党敏

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）